A Nemzeti Kiválóság Hírlevélben megjelent anyag

A Nemzeti Kiválóság Hírlevél márciusi számának 6. oldalán a blog által is megcélzott témában kifejtett kutatásaimról írnak. Az írás szabadon hozzáférhető itt:


http://www.nemzetikivalosag.hu/documents/10179/10351224/NKP_Hirlevel_2014-03_Marcius_FIN.pdf/a6aa509d-adcd-492f-84a0-26cf3ad6601c

A sugárzás hatásának egy lehetséges modellezése. III. Rész: A légutakban kiülepedett radioaktív izotópok kölcsönhatása a sejtekkel

Jelen bejegyzésben két biológiai végpontnak, nevezetesen a sejthalálnak és a sejttranszformációnak a szimulációjáról lesz szó. Az előző két posztban láthattuk, hogy a rüvid felezési idejű radon leányelemek lokális légúti terhelése függ azok kiülepedési helyétől tisztulásától. A kiülepedett és még ki nem tisztult rövid felezési idejű alfa-bomló izotópok ha elbomlanak, akkor a kiülepedés helyéhez közeli sejteket alfa-találat érheti. E sejtekben energialeadás történik, melynek biológiai következményeit modellezhetjük. Ehhez ismernünk kell a bomlás során keletkező alfa-részecske kezdeti energiáját, a sejtekben egységnyi úthosszon leadott energiát, valamint  a sejtszerkezetet. A rövid felezési idejű radon bomlástermékek közül a 218Po és a 214Po alfa-aktívak. Míg az előbbi egy 6 MeV-es, addig az utóbbi egy 7,69 MeV-es alfa-részecskét bocsát ki. A kibocsátás egyforma eséllyel történhet a tér bármely irányában, ezért a légutak falára kiülepedett alfa-bomló izotóp által kibocsátott alfa-részecske vagy behatol a szövetbe, vagy átrepül a légúton (a légút belsejében lévő levegőn) és a "túloldalon" csapódik be és lépik be a légúti hámsejtekbe. A levegőben leadott energia viszonylag kicsi a szövetben elnyelthez képest. A sejteken áthatoló alfa-részecske az energiáját nem egyenletesen adja le, hanem a Bragg-törvény szerint, vagyis minél mélyebben hatol be, annál több energiát képes leadni egységnyi úthosszon, mígnem energiája teljes elvesztésének közelében hirtelen lecsökken ezen érték.

A sejtekben a sugárzás hatására végbemenő folyamatok nagymértékben függnek attól, hogy mekkora energia (és dózis, ami energia/tömeg) nyelődött el bennük. Ez attól függ, hogy az eltalált sejtet mekkora úthosszon (húrhossz) metszi az alfa-nyom (alfa-részecske pályája) és mekkora ott az egységnyi úthosszra jutó leadott energia. Ennek kiszámításához modellezhetjük a tüdő hámszövetének sejteloszlását. Az irodalmi adatok alapján a sejtstruktúrát 3D számítógépes módszerekkel rekonstruálhatjuk. Két különböző típusú sugárérzékeny sejttípus eloszlását az alábbi ábrán láthatjuk. E sejtek a jobb oldalon lévő hámrétegben helyezkednek el, mely közvetlenül a bal oldalon megjelenített légút falához tapad.

 

Ha kiszámítottuk a sejtdózist, illletve annak eloszlását, akkor megbecsülhető a sejthalálban és a sejttranszformációban kifjezett biológiai hatás. A besugárzott sejt túlélési valószínüsége exponenciálisan csökken a dózissal. Ennek megfelelően, a sejthalál valószínűsége nő a kapott dózissal. Ezért, ha a dózist a modelljeinkkel jól becsöljük, akkor a sejthalál és annak térbeli és időbeli eloszlása is meghatározható. A transzformáció a rák felé vezető út egy fontos állomása. A sejt ezen állapotba jutása arányos a kapott dózissal, feltéve hogy a sejt túléli a sugárterhelést. Megjegyzem, hogy transzformáció valószínűsége sokkal kisebb, mint a sejthalálé. És akkor ennyi elmélet után lássunk egy-két eredményt. Elsőként egy sejthalál grafikont mutatok, ahol a vízszintes tengelyen a besugárzás időtartama látható, ami a dózissal arányos. Ennek függvényében, a függőleges tengelyen annak esélye szerepel, hogy a sejt elpusztul. A három görbe mutatja azt az esetet, amikor a légúti radioaktív részecske-kiülepedés homogén (zöld háromszögek), inhomogén és nincs tisztulás (kék négyzetek), illetve inhomogén és tisztulás is jelen van (piros pöttyök). 



Látható, hogy a sejthalál esélye a dózissal nő, illetve az is, hogy az inhomogén kiülepedés forró területén (elágazás csúcsa, ahol sok részecske kiülepszik) a sejthalál valószínűsége erősen megnő. Ugyanezen az ábrán szépen látszik a tisztulás kárcsökkentő szerepe is.

Ha most a sejttranszformációt vesszük alapul, akkor a neki megfelelő grafikon a következő lesz:

 

Az ábrán az látható, hogy a transzformáció esélye miként nő, ugyancsak az eltelt idő függvényében, a fenti három esetben (egyenletes kiülepedés, inhomogén depozíció tisztulás nélkül és egyenletlen kiülepedés tisztulással) ha a radon aktivitás koncentrációja 50 Bq/m3. Láthatjuk, hogy a transzformáció valószínűsége is nő a dózissal (besugárzási idővel), de az értéke sokkal kisebb, mint a sejthalálé. Megjegyzendő, hogy a fenti két ábrán csak a direkt hatások (csak az a sejt károsodik, amelyik a dózist kapja) vannak feltüntetve. A sejt-sejt kommunikáció miatt az  indirekt hatások is szerepet kaphatnak és akkor a fenti görbék is módosulhatnak. Számos indirekt hatást ismerünk, például a gén instabilitás, a bystander hatás, az indukált apoptózis stb. Ezekbe most nem mennék bele, csupán annyit, hogy e hatások is modellezhetők, én példáil kifejlesztettem egy indukált apoptózis modellt.

A sugárzás hatásának egy lehetséges modellezése. II. Rész: A légutakban kiülepedett radioaktív izotópok tisztulása

Miután az előző bejegyzésben a belélegzett radioaktív részecskék légzőrendszeri kiülepedését mutattam be, jelen posztot a tisztulásnak, mint védekező mechanizmusnak a részecskemennyiségre (összefüggésben áll a kapott dózissal) és eloszlásra gyakorolt hatásának szentelem.

 

A légutak különböző régióiban kiülepedett részecskék káros hatása ellen a szervezet többek között úgy védekezik, hogy megpróbálja eliminálni azokat. Mivel a radioaktív részecskék miatti tüdőrák leggyakrabban a bronchiális régióban (hörgők) fordul elő, itt is az erre a régióra jellemző tisztulási mechanizmusokra szorítkozom. E régióban a legjelentősebb tisztulási formák a mukociliáris tisztulás (nyáktisztulás) és a lassú tisztulás.
 

A mukociliáris tisztulás a fő tisztulási mechanizmus a bronchiális légutakban a kiülepedést követő 48 órában. A légutak falán lévő csillószőrök koordinált csapkodással mozgatják a légutakat borító viszkózus nyákot, mely a garat irányába mozgatja a benne kitapadt részecskéket (onnan lenyeljük, kiköhögjük, kiköpjük). Valahogy így:

                  

Maga a nyák egy gél, amelynek nagy része víz, de többek között összegabalyodott polimerszálak is vannak benne, melyek többé-kevésbé egy rácsot alkotnak. Mikroszkópos felvételen ez valahogy így fest:

Látható, hogy az átlagos rácsméret néhány száz nanométer. Ennek az a következménye, hogy az ennél nagyobb részecskék elakadnak és együtt mozognak a nyákkal (nagyjából 1 mm/perc sebességgel), de a kisebb semleges részecskék szabadon diffundálnak a szálak között, akár a vízben.                                                                           

A tudomány jelen állása szerint azonban nem minden részecskére hat e tisztulási forma és a részecskeméret csökkenésével előtérbe kerül a lassú tisztulás. A lenti ábra szerint, míg egy 7 mikronos részecske biztosan kitisztul a nyákkal, addig egy 1 mikron alatti csak 20-30 % eséllyel tud gyorsan (percek, órák, nap) kitisztulni. A lassú tisztulás úgy 20 napot jelent és pontos mechanizmusa nem ismert.

 A nyáktisztulást, ugyanúgy mint a légzőrendszeri levegő- és részecskeáramlást, numerikus áramlástani eljárásokkal (CFD) lehet modellezni. A következő ábra a nyák sebességterét mutatja egy légúti elágazásban. A kék a kisebb, míg a piros szín a lokálisan nagyobb sebességet jelőli.

 

 

Látható, hogy amint a nyák felfele kúszik, az elágazás csúcsában lelassul. Ha visszaemlékszünk, ez volt az a hely, ahol a radioaktív részecskék a legnagyobb számban ülepedtek ki. Ha nemcsak a nyák, hanem a részecskék mozgását is modellezzük a kiülepedés után, akkor a lentiekhez hasonló pályákat kapunk:

 

 

Az ábrán láthatjuk, hogy minél kisebb egy részecske, annál többet bolyong, ami a nyák fent említett rácsos struktúrájával van összefüggésben. Mindez konkrét radonszármazékokra igy néz ki:

 



Azok a pályák, amelyek végigmennek az Y elágazáson, olyan részecskéknek felelnek meg, melyek a légutak mélyebb régióiból jönnek tisztulás által és átutaznak az elágazáson, míg azok amelyek végpontja az elágazásban kezdődik az oda kiülepedett részecskékhez rendelhetők. Ahol a vonalak színe megváltozik, ott bomlás történik. A bomlás helyét és a neki megfelelő energiát lejegyezzük, mert a biológiai hatás modellezésekor ebből indulunk ki. Mindezt a következő bejegyzésben fogom bemutatni.

 

Mindent egybevetve, a szimulációk azt mutatják, hogy a tisztulás nagymértékben csökkenti a kapott dózist és kisebb mértékben a dóziseloszlás inhomogenitását.

 

Hogy ezt hogyan köthetjük össze a konkrét biológiai hatással, azt a soron következő alkalommal vázolom.

 



  

A sugárzás hatásának egy lehetséges modellezése. I. Rész: A radioaktív izotópok útja és kiülepedése a légutakban

A következőkben egy 3 részesre tervezett modellezésről szóló izelítő első részéről olvashattok/olvashatnak. Ennek során áttekintem miként modellezhető a légzőrendszerbe jutó izotópok transzportja és kiülepedése. A folytatásban a kiülepedett radioaktív részecskék tisztulásáról lesz szó, majd a harmadik részben a radioaktív részecske-sejt kölcsönhatás szimulációját mutatom be.

 

A természetes háttérsugárzásból származó radioaktív sugárterhelés több mint felét a radon leányelemeitől kapjuk. A radon gáz bomlása során 218Po keletkezik, mely alfa-aktív és nagyjából 3 perces felezési idővel 214Pb-re bomlik, majd a 214Bi-en keresztül a 214Po-hoz jutunk, ami szintén alfa-aktív. Elbomlása során 210Pb keletkezik, amely már nem rövid felezési idejű. A pontos bomlási lánc az alábbiakban látható.

A fenti radontermékek vízmolekulákkal együtt, vagy a légköri aeroszolokra tapadva vannak jelen a levegőben, ahonnan belélegezzük őket. A légzőrendszerben kitapadva elbomolhatnak és károsíthatják a sejteket/szövetet. A kár szempontjából leginkább az alfa-bomló izotópok a figyelemre méltóak (218Po, 214Po). A belélegzett izotópok légúti kiülepedését és bomlását matematikai/fizikai modellekkel tudjuk leírni. Ehhez modelleznünk kell azok pályáit, amint a levegőárammal repülnek, majd esetleg a légút falának ütköznek. A levegő és részecskeáramlást modellezhetjük idealizált, vagy CT képekből rekonstruált háromdimenziós légutakban is. Rekonstruált felső (bal oldal) és centrális (jobb oldal) légúti geometriák digitális modelljei az alábbiakban láthatók.

 

A levegő áramlási tere e geometriákban igen bonyolult, de a légutakban áramló levegő sebessége és nyomása numerikus áramlástani módszerrel kiszámítható. Ilyen sebességteret szemléltet az alábbi ábra. A kék jelenti a kis, a piros pedig a nagy sebesség értékeket. A számításokat a FLUENT nevű CFD (computational fluid dynamics, numerikus áramlástan) szoftverrel végeztem.

 

A kiszámított levegőáramlási térbe részecskéket helyezve követhető, hogy azok hol csapódnak a légutak falának. A kicsapódó részecskék beleragadnak a légutak falát borító nyákba. Az 1 és 10 mikrométeres részecskék kiülepedési mintázatát az alábbi ábrán láthatjuk nyugodt légzésnek megfelelő áramlási viszonyok (térfogatáram = 18 liter/perc) mellett. A kiülepedéseloszlás erősen inhomogén, melynek következtében egyes területek nagyobb sugárterhelést kapnak ha a kiülepedett részecskék elbomlanak.

 

 

A kiülepedett rövid felezési idejű izotópok ha elbomlanak, akkor a kiülepedés helyéhez közeli sejteket alfa-találat érheti, azokban energialeadás történik, melynek biológiai következményeit szintén lehet modellezni. De még mielőtt e fontos lépést bemutathatnám, fontos megjegyezni, hogy a fenti ábrán látahtó kiülepedési képeket módosíthatja még a mukociliáris tisztulás is, melynek modellezéséről a következő bejegyzésben lesz szó. Azt követi majd a részecske-élő anyag interakció modellezésének bemutatása.